Vespa esordì giovanissimo come collaboratore per la stampa locale abruzzese: a sedici anni era autore di articoli sportivi per la sede aquilana del quotidiano Il Tempo. Nel 1962, a diciott’anni, divenne cronista radiofonico alla Rai e nel 1968 conseguì alla Sapienza – Università di Roma la laurea in Giurisprudenza (con una tesi sul diritto di cronaca) e si classificò al primo posto in un concorso nazionale per radiotelecronisti. Fu quindi assegnato alla redazione del Telegiornale unificato e poi, dal 1976, del TG1 di cui diventò inviato speciale. 

Intervistò i principali personaggi della politica degli anni settanta e ottanta. Il 10 marzo 1975 intervistò in Portogallo il militare José Sanches Osorio, segretario democristiano (PDC), alla vigilia del fallito colpo di Stato ordito per l’indomani da quest’ultimo, scappato in Spagna con Spinola l’11 marzo. Si ricorda in particolare un’intervista del 1977 all’arcivescovo di Cracovia, cardinale Karol Wojtyła, futuro papa Giovanni Paolo II. Lo stesso cardinale, divenuto Papa, gli telefonò in diretta nel 1998 durante la trasmissione Porta a Porta dedicata al ventennale del suo pontificato.

Nel 1977 fu conduttore, insieme ad Arrigo Petacco, della rubrica televisiva di attualità Tam Tam; nel 1978 diede la notizia in diretta, nel corso di una edizione straordinaria del TG1 del pomeriggio del 9 maggio, del ritrovamento del cadavere di Aldo Moro; nello stesso anno divenne conduttore di Ping Pong, programma giornalistico con ospiti in studio, una sorta di precursore di Porta a Porta. La sera del 2 agosto 1980 fu il primo a dare in diretta la notizia che la strage alla stazione di Bologna non era frutto di un incidente, come si era creduto fino a quel momento (e riportato dalle prime edizioni di tutti i giornali), ma di un attentato compiuto con una bomba di cui Vespa mostrò per primo il cratere.

Nel mese di giugno del 1984 fu il commentatore ufficiale per il TG1 dei funerali del segretario del Partito Comunista Italiano Enrico Berlinguer, in diretta da piazza San Giovanni a Roma. Nel periodo della crisi Iraq-ONU (agosto 1990-gennaio 1991) fu l’unico giornalista italiano a intervistare Saddam Hussein, nonostante il parere ufficiale contrario del governo italiano. Dal 1990 al 1993 fu direttore del TG1.

Dal 1996 conduce il programma di approfondimento culturale, politico e di attualità Porta a Porta, considerato una delle principali sedi del dibattito politico italiano tanto da essere stato ironicamente definito, dall’ex-premier e senatore a vita Giulio Andreotti, “la terza camera del parlamento italiano”. È qui che cinque giorni prima delle elezioni politiche in Italia del 2001, l’8 maggio 2001, Silvio Berlusconi, allora capo dell’opposizione, firmò il cosiddetto “Contratto con gli italiani”.

Il 3 aprile 2006 è stato il moderatore del secondo confronto televisivo elettorale tra il leader del centrosinistra Romano Prodi e il Presidente del Consiglio uscente Silvio Berlusconi. Il 6 aprile 2009 conduce uno speciale di Porta a Porta sul terremoto del 2009 che ha colpito l’Abruzzo: lo speciale viene aperto con un servizio dello stesso Vespa che racconta, dal suo personalissimo punto di vista, i danni creati dal terremoto a L’Aquila, sua città natale.

Il 15 settembre 2009 conduce uno speciale di Porta a Porta sulla consegna delle case ai terremotati dell’Abruzzo, suscitando le ire dell’opposizione di centro-sinistra, che accusano il giornalista di aver fatto “propaganda” nei confronti del governo Berlusconi. In realtà, le case furono costruite a tempo di record: Vespa ha sempre sostenuto con molti altri che la gestione dell’emergenza fu eccellente, mentre la ricostruzione del centro storico presenta ancora all’inizio del 2012 fortissimi ritardi.

Nel 2009, nel 2010 e nel 2011 conduce le serate del Premio Campiello. Nel 2011 ha condotto insieme a Pippo Baudo il varietà Centocinquanta, dedicato ai 150 anni dell’Unità d’Italia. Nello stesso anno ha vinto il premio Saint Vincent alla carriera dopo averlo vinto due volte (1978 e 2000) per la televisione. Vince anche il Premio Estense alla carriera.

Dal 2007 al 2020, insieme al figlio Federico, ha condotto su RTL 102.5 un programma di approfondimento della fascia mattutina intitolato Non Stop News: Raccontami, in onda ogni venerdì mattina alle 8:00.

Dal 2014 al 2019 è stato direttore di QN-Quotidiano Nazionale (consorzio che riunisce i tre quotidiani La Nazione, Il Giorno e Il Resto del Carlino). Continua tuttora a scrivere per queste tre testate, oltre a essere editorialista dei quotidiani Il Mattino e Il Gazzettino. È anche un celebre saggista attivo da oltre cinquanta anni, pubblicando soprattutto per Mondadori.

Il 7 dicembre 2021 conduce assieme a Milly Carlucci la serata Prima della Scala – Macbeth al Teatro alla Scala di Milano, dedicata alla prima visione dello spettacolo Macbeth di Giuseppe Verdi introdotta dal presidente della Repubblica Sergio Mattarella.